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心肌病（如肥厚型HCM和扩张型DCM）的治疗正迎来革命性转变——针对肌节核心蛋白（如肌球蛋白和肌动蛋白）的靶向药物相继问世。Omecamtiv Mecarbil（OM）和Mavacamten（MYK461）作为两类作用机制相反的里程碑药物，为心衰治疗提供了新范式。小派将解析这两款药物的突破性进展，并介绍Cytoskeleton公司的心脏肌丝研究工具TFC01（心脏细丝复合物）和CSMYS03（心肌肌球蛋白S1片段）如何助力此类药物的研发。
一、肌节靶向药物的突破：从机制到临床
01
Omecamtiv Mecarbil（OM）：心肌肌球蛋白激活剂
作用机制
结合肌球蛋白催化域，稳定其与肌动蛋白（Factin）结合的力生成状态，延长心脏射血时间（图1）。
临床意义
（1）针对收缩功能减退的DCM和心衰患者，可改善泵血功能且不增加心肌耗氧（避免传统正性肌力药的副作用）。
（2）最新III期试验显示，OM降低37%的心脏事件风险（vs 安慰剂39.1%），但未显著延长生存期。
研究挑战
部分肌球蛋白突变（如DCM相关F764L）会降低OM疗效，提示个性化用药需依赖更精细的机制研究。
02
Mavacamten（MYK461）：心肌肌球蛋白抑制剂
作用机制
（1）降低肌球蛋白ATP酶活性，减少与肌动蛋白结合的肌球蛋白头数量，抑制病理性超收缩（图1）。
（2）维持肌球蛋白“超松弛状态”，改善HCM的舒张功能障碍
临床突破
（1）III期试验（EXPLORERHCM）中，37%患者运动能力显著改善（vs 安慰剂17%），所有主要终点均达标。
（2）首个获批的HCM靶向药物，标志着肌节精准治疗时代的到来。
图1：OM与Mavacamten的作用机制对比>
（左）OM激活肌球蛋白肌动蛋白相互作用；（右）Mavacamten抑制结合并减少力生成。
二、药物研发的瓶颈与解决方案：
体外重构肌节功能
上述药物的成功离不开对肌节分子机制的深入解析，但当前研究仍面临挑战：
1. 突变特异性差异：同一药物对不同肌球蛋白突变效果迥异（如OM对R712L有效，对F764L无效）。
2. 复合物调控复杂性：肌钙蛋白（Troponin）原肌球蛋白（Tropomyosin）的钙敏感性影响药物应答。
解决方案：使用功能性肌节蛋白复合物进行体外机制研究！
Cytoskeleton的TFC01和CSMYS03可精准重构心肌收缩的分子环境，助力：
药物靶点验证
突变体功能分析
高通量先导化合物筛选
三、Cytoskeleton核心产品：
为肌节药物研发赋能
心脏细丝复合物
（Cardiac Thin Filament Complex, TFC01）
组成：天然Factin + 肌钙蛋白/原肌球蛋白复合物（含钙敏感单元TnC）。
应用场景：
钙依赖性药物筛选：模拟OM或Mavacamten对细丝调控的影响（如ATP酶活性检测）。
突变病理研究：分析HCM/DCM相关突变如何改变药物敏感性（如TnI突变体）。
心肌肌球蛋白S1片段（CSMYS03）
优势：保留肌球蛋白运动域（ATP酶活性及Factin结合能力）。
应用场景：
直接药物结合实验：验证OM/Mavacamten与肌球蛋白的相互作用（如结合亲和力测定）。
单分子力学研究：结合光学镊子，解析药物对肌球蛋白运动步幅的影响。
联合使用案例：
将TFC01与CSMYS03共孵育，可：
1. 全功能重建肌节收缩循环，评估药物对整体收缩力的调控。
2. 两步筛选策略：先通过TFC01初筛调控细丝的化合物，再用CSMYS03验证肌球蛋白靶向性。
四、展望：迈向精准心脏治疗
OM和Mavacamten的临床结果证明，靶向肌节是治疗心肌病的有效策略。然而，个体化用药仍需更深入的机制研究——TFC01和CSMYS03为这一目标提供了可靠工具，助力：
发现新一代肌节调节剂
开发针对特定突变的伴随诊断方案
优化现有药物的联合治疗策略
立即探索产品：
[TFC01心脏细丝复合物]
(https://www.cytoskeleton.com/actin/cardiacthinfilamentcomplextfc01)
[CSMYS03肌球蛋白S1片段]
(https://www.cytoskeleton.com/myosins1fragmentcardiaccsmys03)
派克生物作为Cytoskeleton公司在中国区域的代理，拥有专业的团队和完善的服务体系。我们熟悉科研人员的需求，致力于为大家提供最优质的产品和服务。
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